Un estudio liderado por investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra demuestra en ratones que, al bloquear la proteína llamada factor de necrosis tumoral (en inglés TNF) durante un potente tratamiento de inmunoterapia contra el cáncer (terapia que combina dos medicamentos: el anti-PD-1 y anti-CTLA-4), se consigue mejorar su eficacia y reducir la toxicidad. La investigación está publicada el último número de la revista Nature, la principal revista internacional de ciencia semanal.

“En este estudio hemos identificado que la función inmunorreguladora de TNF es prescindible y, en cierta medida, daña la actividad antitumoral de esta inmunoterapia dual”, explica el Dr. Ignacio Melero, investigador senior del Cima y codirector del Departamento de Inmunología de la Clínica Universidad de Navarra. “Hemos comprobado en ratones que el bloqueo profiláctico de TNF durante la inmunoterapia evita efectos adversos y mejora su respuesta al tratamiento. Esto nos permite ajustar mejor las dosis de la medicación y conseguir así una eficacia antitumoral más robusta”, añade el Dr. Pedro Berraondo, investigador del Cima. La Dra. Elisabeth Pérez Ruiz, del Hospital Costa de Sol y primera autora del trabajo, destaca la utilidad de esta aproximación “puesto que supone utilizar en el contexto de prevención lo que ya utilizamos en la práctica habitual como tratamiento de los efectos adversos autoinmunes rebeldes".

El siguiente paso, señalan los expertos, es trasladar esta investigación a la clínica. Según el Dr. Melero, “si los datos en los pacientes resultan análogos, se cambiará un importante paradigma en el abordaje terapéutico del cáncer. No obstante, a pesar de lo prometedor de estos resultados, hay que mantener mucha cautela sobre su interpretación, ya que se trata de observaciones en modelos animales que no sabremos con certeza si se reproducirán en los enfermos incluidos en los ensayos clínicos en curso o en los que van a iniciarse próximamente".

Novedad en el tratamiento anti-TNF

La investigación en el tratamiento contra el cáncer busca ampliar los beneficios de la inmunoterapia a un mayor número de pacientes. Los últimos avances en este campo consisten en unir varios de estos tratamientos. Entre ellos, “la combinación de medicamentos de inhibición de PD-1 y de CTLA-4 consigue una extraordinaria eficacia contra el cáncer de piel más agresivo (melanoma), el de riñón y el de pulmón. Sin embargo, un 40% de los pacientes sufren serios efectos secundarios”, apunta el Dr. Melero.

PD-1 y de CTLA-4 son unas proteínas que se encuentran en un tipo de células inmunitarias, los linfocitos T, y su misión es evitar que estas células destruyan otras células, como las cancerosas, actuando así como “frenos” en el control del sistema inmunitario. Al inhibir estas moléculas, se elimina la acción de esos “frenos” y se estimula la acción de defensa del organismo. El Dr. Melero recuerda que "esta inmunoterapia dual ha demostrado de forma patente su eficacia en pacientes que presentan metástasis en melanoma o cáncer renal. Actualmente, se está ensayando con resultados muy prometedores frente a otros tipos de cáncer. No obstante, el tratamiento debe ser interrumpido en más de un tercio de los casos por efectos adversos autoinmunes y de ahí que sea tan importante prevenir estos efectos secundarios en la manera que aporta nuestro estudio". 

El factor de necrosis tumoral (TNF) sirve para mediar la inflamación, inducir la destrucción de algunas células tumorales y activar a los glóbulos blancos, las células del sistema inmunitario. El bloqueo de esta proteína en inmunoterapia no es nuevo pero sí su aplicación profiláctica en esta terapia anti PD-1 y anti CTLA-4. “La evidencia en pacientes es escasa pero apunta a una excelente seguridad de la inhibición de TNF en pacientes con cáncer avanzado”, señala el Dr. Berraondo. “Nuestros resultados en el laboratorio junto con la experiencia clínica previa sugieren la realización de ensayos clínicos para comprobar la seguridad y eficacia del tratamiento”. De hecho, apunta el Dr. Melero, “estamos evaluando un posible protocolo de ensayo clínico para estudiar el efecto del bloqueo profiláctico de TNF en el tratamiento con nivolumab (anti-PD-1) y ipilimumab (anti-CTLA-4) en humanos”.

Esta investigación ha sido financiada por la Red Internacional de Inmuno-Oncología, (una colaboración global de igual a igual formada por Bristol-Myers Squibb), la Asociación Española Contra el Cáncer, diversos fondos europeos y otras ayudas como la de “la Caixa”. En ella, además del Cima y la Clínica, han participado investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, el Hospital Costa del Sol, el Hospital Universitario Virgen de la Victoria, el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IDISNA), el Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), el Centro de Investigaciones Médico-Sanitarias (CIMES) y la Universidad de Málaga.

• Referencia bibliográfica

Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 inmmunotherapy
DOI: 10.1038/s41586-019-1162-y