Investigadores del Cima Universidad de Navarra y del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, integrantes del Grupo Español para el Estudio de las Porfirias (GEEP), han identificado nuevos mecanismos implicados en el desarrollo de la porfiria aguda.

La porfiria aguda es una enfermedad genética rara de origen hepático que afecta aproximadamente a 5 de cada 100.000 habitantes. Se manifiesta en forma de crisis agudas, con dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, taquicardia, ansiedad y depresión. 

“La concentración baja de sodio (o hiponatremia) es un marcador de mal pronóstico en las crisis de porfiria aguda. Estos pacientes sufren síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética ADH (siADH), que disminuye la concentración de sodio en sangre por dilución, lo que agrava la sintomatología neurológica, (crisis convulsivas, la desorientación y el bajo nivel de conciencia)”, declara el Prof. Rafael Enríquez de Salamanca, del Instituto de investigación del Hospital 12 de Octubre i+12 de Madrid. Este síndrome, de etiología multifactorial, es en parte dependiente de la acumulación de los precursores del hemo que caracteriza el ataque agudo de porfiria.

La restricción de agua requerida en el siADH no es una opción terapéutica en estos pacientes y la sobrecarga de sal requerida para la corrección de la hiponatremia puede causar congestión pulmonar e hipoxemia. “Además, la administración intravenosa de altas dosis de suero glucosado, requeridas en una crisis de porfiria, pueden superar la capacidad dilutora del riñón. El resultado sería la exacerbación de la hiponatremia”, afirma la Dra. Isabel Solares, del Hospital 12 de Octubre i+12 de Madrid.

En el artículo publicado en Annals of Translational Medicine, los autores recomiendan el uso del Tolvaptán, (un antagonista de ADH) considerado seguro para la porfiria, que produce una eliminación renal de agua sin modificar las sales de sodio produciendo una corrección lenta pero sostenida de la concentración de sales en la sangre. “Una vez descartada la insuficiencia suprarrenal y tiroidea en el paciente, el Tolvaptán debe administrarse siguiendo criterios estrictos de osmolaridad urinaria (>100 mOsm/Kg), sódio urinario (> 40 mEq/l) y confirmación de hiponatremia tras corregir las cifras de sodio en plasma por los niveles de glucosa, proteínas o lípidos” comenta la Dra. Monserrat Morales-Conejo, del CSUR de Errores congénitos del Metabolismo de Madrid. El Tolvaptán se puede suspender cuando el sodio plasmático alcance niveles de seguridad (entre 132 y 140 mmol/L). Por lo general, los ataques de porfiria aguda duran de 5 a 7 días y la persistencia de la hiponatremia sintomática más allá de la crisis es inusual.

Disfunción de vasos sanguíneos

La hipertensión arterial es un síntoma presente en una mayoría de pacientes con porfiria aguda activa. En su trabajo conjunto, los investigadores españoles describen cambios en el flujo sanguíneo cerebral en la porfiria humana que se confirmaron en un modelo de ratón clínicamente relevante para la enfermedad. “Nuestros estudios sugieren que, durante un ataque agudo de porfiria, una disfunción de vasos pequeños en asociación con hipertensión arterial sistémica puede provocar una disminución en el riego sanguíneo cerebral, y pequeños cambios en la estructura del cerebro si esta situación se mantiene a lo largo del tiempo”, declara el Dr. Antonio Fontanellas, del Programa de Hepatología del Cima Universidad de Navarra. Es una de las conclusiones publicada en la revista científica Human Molecular Genetics.

Asimismo, este trabajo experimental revela que la terapia génica dirigida al hígado restaura la perfusión cerebral y proporciona protección frente al ensanchamiento del ventrículo cerebral en los ratones. “Estos hallazgos impulsan la comprensión de las porfirias hepáticas agudas y confirman el papel del hígado en las disfunciones del sistema nervioso central asociadas con estas enfermedades metabólicas hereditarias” comenta el Dr. Matías A. Ávila director de programa de Hepatología del Cima Universidad de Navarra.

La actual falta de conocimiento sobre la naturaleza y los mecanismos de las alteraciones que afectan al sistema nervioso central en esta rara enfermedad limita su manejo terapéutico. La dificultad en el balance de líquidos de los pacientes con porfiria aguda es que coincide la necesidad de grandes cantidades de volumen en forma de suero glucosado o de hemina administrada por vía intravenosa, para el tratamiento de un paciente ya de por sí hipertenso por la estimulación del sistema nervioso autónomo durante las crisis agudas. La hiponatremia corregida con la administración de más volumen, en este caso hipertónico (NaCl al 3%), repercutirá hemodinámicamente en el paciente. La hipertensión y los desequilibrios de electrolíticos, y especialmente la hiponatremia, deben corregirse y controlarse durante los episodios agudos de porfiria. Los autores abordan el uso de Tolvaptán durante estas crisis asociadas a hiponatremias moderadas-graves, bajo las estrictas condiciones previamente especificadas.

Estos dos trabajos resaltan la particularidad de los pacientes con porfiria aguda y ahondan en la necesidad de la medicina personalizada y de precisión. “Hoy más que nunca, es necesario seguir trabajando y apostando por la ciencia para aumentar el conocimiento no solo de las pandemias que amenazan a la población global, sino también de enfermedades poco frecuentes. Importantes revistas médicas evidencian la desatención de pacientes con enfermedades no relacionadas con el COVID-19. Desde el optimismo, es importante incidir en la importancia de seguir investigando y colaborando entre grupos afines para incrementar el conocimiento en todos los ámbitos de la ciencia”, apuntan los investigadores.

• Referencia bibliográfica:
  -Management of hyponatremia associated with acute porphyria-proposal for the use of tolvaptan. 
  Annals of Translational Medicine. 2020 Sep;8(17):1098.
  -Brain ventricular enlargement in human and murine acute intermittent porphyria.
  Human Molecular Genetics. 2020 Nov 25;29(19):3211-3223