Dos expertos en Toxicología de Laboratorios Esteve, Antonio Guzmán Cano y Antonio Rodríguez Fernández de Henestrosa, impartieron una de las conferencias de los Meetings del Máster en Investigación, Desarrollo e Innovación de Medicamentos (MIDI) de la Facultad de Farmacia y Nutrición de la Universidad de Navarra, cuyo objetivo consiste en poner en contacto al alumno con las últimas tendencias y temas relevantes del sector. En esta ocasión, los dos expertos explicaron cómo se llevan a cabo los estudios de genotoxidad, imprescindibles en el desarrollo de cualquier fármaco para evitar que se puedan inducir alteraciones en el material genético.

- En primer lugar, ¿qué es la genotoxicidad?
El término “genotoxicidad” hace referencia a la inducción de alteraciones sobre el material genético. Estas alteraciones pueden producirse de forma espontánea por causas endógenas (errores en la replicación), o como consecuencia de la exposición a agentes físicos (radiaciones), químicos (productos químicos) o biológicos (oncovirus). En este sentido, los estudios de genotoxicidad evalúan la capacidad de estos agentes ambientales (entre ellos los fármacos) de causar daño sobre el material genético. Cuando este daño queda fijado, y es transmitido a la descendencia celular, se produce lo que denominamos una mutación: un cambio heredable en el material genético.

- ¿Por qué es importante evaluar la genotoxicidad?
Se considera que el daño genotóxico está implicado en la producción de un amplio abanico de condiciones patológicas. Entre ellas, es especialmente relevante su papel en los procesos cancerígenos, donde la inducción de mutaciones sería un evento iniciador necesario para los procesos neoplásicos (crecimiento anormal de células).

Asimismo, la inducción de daño genético sobre células de la línea germinal puede llevar asociado el riesgo de que se transmitan mutaciones a la descendencia que confieran propiedades fenotípicas adversas.

- ¿Qué importancia tiene la evaluación de la genotoxicidad en el desarrollo de medicamentos?
Dada la importancia de los efectos adversos asociados a la actividad genotóxica, un fármaco que presente propiedades genotóxicas raramente será aprobado para su uso comercial. En consecuencia, aquellos fármacos que presenten propiedades genotóxicas suelen ser descartados durante el proceso de desarrollo. Solo en condiciones muy concretas, como puede ser una enfermedad de riesgo vital, el balance riesgo-beneficio puede ser favorable a la utilización de un fármaco genotóxico.

- ¿Qué forma tienen las empresas farmacéuticas de estudiarla durante el desarrollo de un fármaco?
Durante la fase de desarrollo, el potencial genotóxico de un fármaco es evaluado mediante una batería de tres ensayos regulatorios de genotoxicidad complementarios, tal como establece la directriz ICH S2 (R1). La realización de esta batería implica la utilización de modelos experimentales in vitro (bacterias y células de mamífero) e in vivo (generalmente roedores), que evalúan la capacidad del fármaco que se está estudiando para producir efectos genotóxicos sobre los diferentes niveles estructurales del material genético (gen, cromosoma y dotación cromosómica).

Resulta relevante añadir que, antes de alcanzar la fase de desarrollo, son frecuentes los ensayos de cribado (no regulatorios) que permiten identificar y descartar aquellos compuestos con potencial genotóxico, de modo que se minimiza la probabilidad de que estos lleguen a considerarse candidatos a desarrollo.