Investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra han identificado en modelos experimentales de ratón una nueva estrategia de inmunoterapia que mejora el tratamiento del adenocarcinoma pulmonar con mutaciones del oncogén KRAS, tipo de cáncer de pulmón más frecuente y que, hasta la fecha, carece de un tratamiento dirigido que responda a su necesidad médica. En este contexto los investigadores han demostrado que el bloqueo combinado del gen Id1 y la proteína PD-1 logra una mayor respuesta inmunitaria y antitumoral que el tratamiento de inmunoterapia convencional frente a PD-1 de forma aislada. Así, mediante esta estrategia han logrado aumentar la supervivencia de los modelos animales reduciendo el volumen de la enfermedad a nivel localizado y evitando, además, la generación de afectación metastásica.

Los resultados de esta investigación aportan un mayor conocimiento sobre el comportamiento de esta compleja enfermedad y podrían originar nuevas alternativas terapéuticas. La investigación ha sido publicada en el último número de Cancers, revista científica internacional en Oncología.

Mayor respuesta inmunitaria e inflamación del tejido tumoral

El adenocarcinoma pulmonar representa el más del 45% de los cánceres de pulmón, según la Asociación Española Contra el Cáncer. En su mayoría (en torno al 30%), aparecen provocados por la mutación en el oncogen KRAS. Aunque los avances en inmunoterapia han mejorado los resultados clínicos de los pacientes con esta enfermedad, muchos de ellos no se benefician de los tratamientos disponibles actualmente. “El alto volumen de casos, la complejidad de la enfermedad y la falta de terapias dirigidas efectivas, convierten al adenocarcinoma pulmonar con mutaciones de KRAS en una necesidad médica no resuelta a la que queríamos tratar de responder”, señala el Dr. Ignacio Gil Bazo, investigador senior del Cima, co-director del Departamento de Oncología Médica de la Clínica e investigador principal del estudio.

En base a estudios previos que demostraron el efecto inmunosupresor del gen Id1, en esta investigación exploraron el potencial efecto sinérgico de la inhibición de Id1 y el bloqueo de PD-1 en modelos animales con cáncer de pulmón con mutación en KRAS. “Por un lado, observamos que al inhibir el gen Id1 se producía un incremento de la expresión de PD-L1. Esta proteína ayuda a evitar que las células inmunitarias ataquen a las células tumorales, y, al aumentar su expresión, los tumores de pulmón se hacen más sensibles a los inhibidores de PD-1. Por otro, al bloquear PD-1, logramos aumentar la infiltración de los linfocitos T CD8+ tanto en el tumor como en el microambiente tumoral. La gran toxicidad de este tipo de linfocitos T (llamados citotóxicos) provocó una inflamación en el tejido tumoral potenciando su efecto antitumoral”, explica el investigador.

Según han demostrado los investigadores, mediante esta estrategia han logrado aumentar la supervivencia de los modelos animales reduciendo el volumen de la enfermedad a nivel localizado evitando, además, la generación de afectación metastásica. “Nuestro siguiente paso es validar estos resultados en otros modelos y buscar moléculas inhibidoras de Id1 que resulten candidatas para el diseño de fármacos que puedan ser trasladados a la clínica”, apunta el Dr. Gil Bazo.

Este trabajo ha constituido la investigación principal de la tesis doctoral de Iosune Baraibar, oncóloga que ha realizado su especialización en el Departamento de Oncología de la Clínica Universidad de Navarra, y ha sido financiado parcialmente por el Departamento de Salud el Gobierno de Navarra, la Fundación Merck Salud y el Ministerio de Ciencia y Competitividad a través de la Acción Estratégica en Salud y el Instituto de Investigación Carlos III. A su vez, varios de sus investigadores forman parte del IdiSNA y del CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer).

• Referencia bibliográfica:
  Cancers 2020. Baraibar, I. et al. Id1 and PD-1 Combined Blockade Impairs Tumor Growth and Survival of KRAS-mutant Lung Cancer by Stimulating PD-L1 Expression and Tumor Infiltrating CD8+ T Cells.
  Doi: https://www.mdpi.com/2072-6694/12/11/3169#cite