El 28 de febrero es el Día Mundial de las Enfermedades Raras. Aunque se llaman así porque son poco frecuentes (cada una de ellas afecta a menos de 5 de cada 10.000 habitantes), en su conjunto las sufren miles las personas, ya que se estima que hay más de 7.000 enfermedades raras en el mundo. Se calcula que 300 millones de personas padecen una enfermedad rara; 3 de ellos, en España. La mayoría de estas enfermedades se manifiestan en la niñez debido a su origen genético. Por este motivo, la terapia génica ha revolucionado el tratamiento de estos pacientes. Esta técnica busca curar una enfermedad provocada por la falta o disfunción de un gen sustituyéndolo con su versión correcta. Para lograr esta “restitución genética” es necesario hacer llegar la información genética correcta a las células del paciente. Para ello, se emplean unos vehículos o vectores, generalmente virus modificados en el laboratorio que pierden su capacidad de causar enfermedad, pero mantienen su habilidad para penetrar en las células, introduciendo la información genética correcta.

Hace ya más de 50 años, en 1972, los investigadores americanos Theodore Friedmann y Richard Roblin propusieron por primera vez el uso de estos virus modificados genéticamente para tratar trastornos genéticos. Ahora bien, el concepto de terapia génica se dio a conocer a finales de la década de 1970 tras el desarrollo de la tecnología del ADN recombinante, que ha permitido cortar y unir secuencias de ADN de interés. Habría que esperar a 1990 para que se llevara a cabo el primer ensayo de terapia génica en humanos: una niña de 4 años con un tipo de inmunodeficiencia grave. Desde entonces, la terapia génica se ha probado en ensayos clínicos para multitud de enfermedades hereditarias, cánceres y enfermedades infecciosas y está modificando progresivamente el panorama de la medicina moderna. Así, la FDA y la EMA (las agencias regulatorias del medicamento en Estados Unidos y Europa, respectivamente) han aprobado seis fármacos de terapia génica y se han registrado más de 3.000 ensayos clínicos empleando estas terapias.

En la actualidad, la terapia génica con vectores basados en virus adeno-asociados (AAV) ofrece una opción terapéutica realista para enfermedades que de otro modo serían incurables, como la mayoría de los trastornos metabólicos hepáticos de origen genético. Estas enfermedades podrán beneficiarse de la transferencia de genes al hígado utilizando AAVs. De esta estrategia también se benefician enfermedades genéticas asociadas a deficiencias de proteínas secretadas a la circulación sanguínea, como la hemofilia, causada por la incapacidad de hígado para producir factores de coagulación de la sangre. En este sentido, la FDA ha aprobado recientemente la primera terapia génica para la hemofilia B y está a punto de aprobarse otra para la hemofilia A.

Además de la hemofilia, la terapia génica ha demostrado su eficacia terapéutica en estudios preclínicos de varias indicaciones metabólicas hepáticas genéticas, como la hipercolesterolemia familiar, el síndrome de Crigler-Najjar, la enfermedad de Wilson, la porfiria aguda intermitente, la tirosinemia, la fenilcetonuria, las enfermedades del ciclo de la urea, o la colestasis intrahepática familiar progresiva, entre otras. En consecuencia, el número de ensayos clínicos para los trastornos hepáticos genéticos aumenta continuamente, y muchos de ellos han arrojado resultados prometedores en los pacientes.

Para el desarrollo de la terapia génica ha sido fundamental el avance en el conocimiento de las causas genéticas de las enfermedades, la mejora de los sistemas de administración de genes y el desarrollo de nuevas terapias basadas en ácidos nucleicos y tecnologías de ingeniería genómica. Además, la investigación biomédica y tecnológica desarrollada en los últimos años ha abierto la puerta a nuevas estrategias de terapia génica. En un principio consistía únicamente en corregir genes defectuosos para tratar enfermedades. Sin embargo, poco a poco ha ido evolucionando hacia otros enfoques, como el silenciamiento de genes y la modificación precisa del genoma celular. El desarrollo de la tecnología CRISPR-Cas9 -la navaja suiza de la edición génica- es uno de los avances científicos más emocionantes y prometedores de la última década. 

A pesar de los resultados obtenidos hasta la fecha con la terapia génica, sigue habiendo innumerables dificultades para trasladar a la clínica la investigación en este campo. Los enfoques novedosos que implican el suministro de material genético a las células o la manipulación del ADN genómico exigen una gran cautela y una evaluación cuidadosa de todos los posibles efectos antes de su aprobación.

El tratamiento de las enfermedades raras mediante terapia génica ya es una realidad, pero es preciso resolver algunos problemas de seguridad y toxicidad para lograr su administración de forma estandarizada. Hoy es un día para sensibilizarnos con las enfermedades raras, pero también para reclamar más inversión en investigación y lograr que los avances científicos se traduzcan en nuevos tratamientos que mejoren la calidad de vida de los pacientes con una enfermedad rara.