Investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra, en colaboración con el Hospital General Universitario Gregorio Marañón, han finalizado la fase I del ensayo clínico de la primera inmunoterapia desarrollada en España. Promovido por la empresa biotecnológica Highlight Therapeutics, este ensayo investiga la combinación de BO-112 y dos anticuerpos anti PD-1 (nivolumab o pembrolizumab) y ha demostrado su seguridad y su potencial de revertir la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con cáncer.

La formulación de BO-112 está basada en moléculas de ARN de doble cadena y logra una respuesta antitumoral directa que a su vez se ve reforzada gracias a la activación de los mecanismos de inmunidad innata. Este tratamiento de inmunoterapia se inyecta directamente en el tumor o en sus metástasis.

Pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y cáncer renal

La investigación con BO-112 se inició en 16 pacientes con cáncer avanzado. Se demostró que era seguro y se observaron cambios en las biopsias de los tumores inyectados que indicaban una potente activación del sistema inmune.

En esta segunda fase se ha combinado BO-112 y anti PD-1, que son inhibidores de una proteína que permiten aumentar la capacidad de las células T de destruir células cancerosas. El ensayo se realizó en un grupo de 28 pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y cáncer renal a los que la inmunoterapia previa basada en un anti PD-1 (nivolumab o pembrolizumab) no les funcionó.

La combinación produjo una estabilización de la enfermedad en 10 de ellos y una disminución objetiva en el tamaño de sus tumores en otros 3. De los pacientes que obtuvieron ese beneficio, 2 diagnosticados con melanoma avanzado se mantienen en remisión de su enfermedad a fecha de hoy, dos años desde el inicio del tratamiento. En los pacientes con mayor beneficio se demostró mediante análisis molecular una activación del sistema inmune mayor de la que se produjo en aquellos pacientes en los que la combinación no funcionó.

Según explica el Dr. Ignacio Melero, investigador senior del Servicio de Inmunoterapia del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra y co-director del proyecto, “hemos demostrado que la mejor manera de utilizar ese compuesto es inyectarlo dentro de los tumores, porque dentro de las lesiones mimetiza muy bien con una infección viral y hace creer al sistema inmune que tiene que luchar contra una infección de un virus en el tejido tumoral”.

“Si se confirman los resultados en estudios más amplios, esta estrategia de tratamiento intratumoral con BO-112 podría ayudar a revertir la resistencia primaria a inmunoterapia, un problema al que se enfrentan entre un tercio y la mitad de los pacientes que son tratados con inmunoterapia basada en anti PD-1 y para el cual necesitamos alternativas terapéuticas. El siguiente paso es avanzar en definir el perfil del paciente que más se pueda beneficiar y en el estudio de biomarcadores que ayuden a esa selección”, apunta el Dr. Iván Márquez Rodas, del Servicio de Oncología Médica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón y co-director del proyecto.

Este trabajo ha contado además con la participación de otros 5 hospitales españoles (Ramón y Cajal, 12 de Octubre, QuirónSalud Madrid, ICO Barcelona y Virgen de la Victoria en Málaga).  

Puesta en marcha de nuevos ensayos clínicos

A raíz de estos resultados se han puesto en marcha varios ensayos clínicos, tanto dentro como fuera de España, que seguirán estudiando el papel de BO-112 en combinación con inmunoterapia en el tratamiento del cáncer. “En concreto, apunta el Dr. Melero, en España estamos desarrollando nuevos ensayos clínicos que se centran en el tratamiento de metástasis en el hígado de varios tipos de tumores. Asimismo, existen planes avanzados de comenzar el tratamiento de pacientes con melanoma que han demostrado resistencia al tratamiento con anticuerpos anti PD 1, que es la inmunoterapia estándar de esta enfermedad”.

Esos resultados son realmente importantes puesto que permitirían abrir el camino hacia la comercialización del producto, en caso de que demuestre ser efectivo. “Se trata de una aproximación muy prometedora en el ámbito de la inmunoterapia del cáncer que se incluye dentro del uso de agentes inmunoestimulantes por vía intratumoral. Se está ensayando al menos una veintena de agentes en pacientes por esta vía novedosa, haciendo de este un campo de investigación sumamente competitivo”. En los desarrollos siguientes de esta estrategia terapéutica está colaborando la Asociación Española contra el Cáncer (AECC)

Los resultados se han publicado en la revista Science Translational Medicine¹. En el mismo número de la revista, el grupo de investigación liderado por el Dr. Antoni Ribas, en la Universidad de California Los Ángeles (UCLA), ha publicado las investigaciones efectuadas por el Dr Anusha Kalbasi y colaboradores que ahondan en nuevos mecanismos de acción de BO-112 en modelos animales². Según el Dr. Antoni Ribas “BO-112 es como encender un fuego con una cerilla que funciona en madera mojada”, ya que BO-112 tiene la capacidad de iniciar respuestas antitumorales en modelos de resistencia a otras inmunoterapias.
 

REFERENCIAS:

^1. I. Marquez-Rodas, F. Longo, M. E. Rodriguez-Ruiz, A. Calles, S. Ponce, M. Jove, B. Rubio-Viqueira, J. L. Perez-Gracia, A. Gomez-Rueda, S. Lopez-Tarruella, M. Ponz-Sarvise, R. Alvarez, A. Soria-Rivas, E. de Miguel, R. Ramos-Medina, E. Castanon, P. Gajate, C. Sempere-Ortega, E. Jimenez-Aguilar, M. A. Aznar, A. Calvo, P. P. Lopez-Casas, S. Martin-Algarra, M. Martin, D. Tersago, M. Quintero, I. Melero, Intratumoral nanoplexed poly I:C BO-112 in combination with systemic anti–PD-1 for patients with anti–PD-1–refractory tumors. Sci. Transl. Med. 12, eabb0391 (2020).

^2. A. Kalbasi, M. Tariveranmoshabad, K. Hakimi, S. Kremer, K. M. Campbell, J. M. Funes, A. Vega-Crespo, G. Parisi, A. Champekar, C. Nguyen, D. Torrejon, D. Shin, J. M. Zaretsky, R. D. Damoiseaux, D. E. Speiser, P. P. Lopez-Casas, M. Quintero, A. Ribas, Uncoupling interferon signaling and antigen presentation to overcome immunotherapy resistance due to JAK1 loss in melanoma. Sci. Transl. Med. (2020) doi:10.1126/scitranslmed.abb0152.