ALZOBIN

En las últimas décadas, el incremento de la esperanza de vida y un estilo de vida sedentario han dado lugar a una sociedad más envejecida y obesa. Este hecho se traduce en una mayor incidencia de diabetes, enfermedades cardiovasculares y/o neurodegenerativas que causan millones de muertes cada año e incrementan significativamente los costes sanitarios asociados. Por otro lado, el envejecimiento, y los desórdenes neurológicos relacionados, son fenómenos complejos que se caracterizan por un estado inflamatorio crónico de bajo grado (proceso que también ocurre en obesidad) conocido como inflammaging. La enfermedad de Alzheimer (EA) es el desorden neurológico con más incidencia en España, con una prevalencia de 5-10% entre personas de más de 65 años. El principal factor de riesgo para la EA es la edad avanzada pero recientemente se ha identificado que la obesidad es otro factor trascendental de riesgo para el desarrollo de esta patología. Aunque no se desconoce el mecanismo exacto por el cual la obesidad facilita el desarrollo de la EA, se ha sugerido que una secreción alterada de adipoquinas proinflamatorias podría inducir neuroinflamación, alterando la función cognitiva.

Sin embargo, a día de hoy no existen tratamientos farmacológicos eficaces para ninguna de estas dos enfermedades. El principal objetivo de este proyecto es caracterizar si las proteínas del eje p27-Cdk2 pueden convertirse en una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad y el riesgo de EA.

Nuestra hipótesis se basa en que, a nivel molecular, varios estudios han definido funciones fisiopatológicas esenciales de diferentes componentes de la maquinaria del ciclo celular en EA y en obesidad. Así, p27 inhibe Cdk2 y Cdk5, quinasas implicadas en la fosforilación de Tau, uno de los principales marcadores histopatológicos de la EA. Además, se ha demostrado el papel del eje p27-Cdk2 en neurogénesis y, por otro lado, los ratones p27 knockout presentan niveles más elevados de citoquinas proinflamatorias, lo que apuntaría a su papel en el proceso de inflammaging. Además, estudios preliminares y estudios in silicode nuestro grupo sugieren una variación de las diferentes proteínas del eje en relación con el envejecimiento, el grado de gravedad de EA y la obesidad en muestras de cerebro y tejido adiposo. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha analizado el posible vínculo entre el eje p27-Cdk2 y estas enfermedades.

Para ello se analizarán los niveles de p27, Cdk2, ciclina A / E (en muestras humanas de tejido adiposo y de cerebro) y si están moduladas por el envejecimiento, la EA o la obesidad y la correlación de estos cambios con marcadores de neuropatológicos, el estado cognitivo o el inflamatorio. También se estudiará en modelos animales los efectos de la ausencia de p27 (ratones p27 KO), durante el proceso de envejecimiento y la susceptibilidad de desarrollar obesidad con una dieta alta en grasa. Por otra parte, se evaluarán los posibles efectos terapéuticos de la administración de Bortezomib (un fármaco utilizado en el tratamiento de patologías hematológicas que, entre otras acciones, aumenta los niveles de p27), en animales con senescencia acelerada (SAMP8), alimentados con una dieta control o alta en grasa, analizando la susceptibilidad para prevenir / revertir los déficits cognitivos asociados a la senescencia y a la obesidad inducida por la dieta.

Los resultados de este proyecto serán de gran relevancia ya que responden al importante reto social, médico y económico que supone tener una población cada vez más envejecida, obesa y con mayor prevalencia de deterioro cognitivo, y a la necesidad de encontrar intervenciones y/o terapias efectivas para un envejecimiento más saludable.